Vacina pneumocócica conjugada 13-valente
Doença Pneumocócica
A doença pneumocócica (DP) é uma importante causa de morbimortalidade no Brasil e no mundo, e, embora suas taxas tenham decaído na era pós-vacinal, ainda é responsável por um grande número de doentes.1,2 Streptococcus pneumoniae, bactéria Gram-positiva, é o agente etiológico da DP.
Conhecido como pneumococo, ele é uma das principais causas de infecções respiratórias, como a pneumonia adquirida na comunidade (PAC), a otite aguda e a sinusite. Ele também pode invadir locais que são estéreis e causar uma doença pneumocócica invasiva (DPI), como a meningite, a bacteremia/sepse (infecção de corrente sanguínea) e a pneumonia bacterêmica.
Estima-se que, anualmente, nos Estados Unidos, ocorram 400 mil hospitalizações por pneumonia pneumocócica, de 3 mil a 6 mil casos de meningite pneumocócica e 5 milhões de casos de otite média pelo pneumococo.
A DPI é uma doença que acomete principalmente os extremos de idade: crianças pequenas (< 2 anos) e adultos mais velhos (≥ 65 anos). Mas também acomete de forma importante pessoas com comorbidades.
Apesar do homem possuir uma extensa microbiota respiratória e de, nos últimos anos, ter havido uma ampla disseminação de agentes potencialmente patogênicos e ocorrência de epidemias virais, o Streptococcus pneumoniae continua sendo a bactéria de maior prevalência de PAC no mundo.
A transmissão do pneumococo ocorre por meio do contato direto pessoa a pessoa, através de gotículas de saliva ou secreções, e em ambientes fechados ou com aglomeração de pessoas, que facilitam a disseminação da bactéria.3,5 O pneumococo possui uma cápsula polissacarídica que é a determinante do seu grau de patogenicidade. Ela também é a base para a classificação da bactéria em sorotipos, sendo o principal alvo de todas as vacinas atuais e em desenvolvimento.
Atualmente, existem mais de 100 sorotipos identificados, e, apesar da grande variedade, apenas um grupo restrito de sorotipos é responsável pela maioria dos casos de doença invasiva. E são estes os sorotipos escolhidos para compor a vacina.
Colonização Nasofaríngea
S. pneumoniae tem uma relação complexa com seu hospedeiro humano obrigatório. Por um lado, os pneumococos estão altamente adaptados ao ser humano, sendo seu principal reservatório a superfície da mucosa das vias aéreas superiores (região nasofaríngea), de onde ele pode ser transmitido para outras pessoas.
Por outro lado, o pneumococo pode causar doenças graves quando os fatores bacterianos e os fatores do hospedeiro lhes permitem invadir essa mucosa e chegar a locais como o ouvido médio e pulmões, e locais essencialmente estéreis como corrente sanguínea e meninges.
A transmissão, colonização e invasão do S. pneumoniae dependem da capacidade que ele tem de escapar da resposta inflamatória ou de se aproveitar da situação imunológica do hospedeiro.
Essa colonização bacteriana do trato respiratório superior geralmente é assintomática e representa o primeiro passo do estabelecimento da PAC no hospedeiro. Portanto, a coleta de secreções da nasofaringe tem sido amplamente utilizada para entender a circulação de bactérias respiratórias.
O sorotipo 19A, em especial, se destaca pelo seu elevado potencial em colonizar a mucosa nasofaríngea e causar DPIs. Comumente associado a altas taxas de resistência a antimicrobianos, em parte devido ao surgimento de novos tipos clonais de 19A, este foi o primeiro sorotipo de pneumococo relatado como altamente resistente à penicilina e a múltiplas classes de antibióticos.
Manifestações da Doença Pneumocócica
As doenças pneumocócicas variam entre DPIs, que podem ser mais graves, como meningite, bacteremia/sepse e pneumonia bacterêmica, até casos menos graves, porém frequentes, como pneumonia não invasiva, sinusite e otite média.12 A figura abaixo mostra essa distribuição das doenças pneumocócicas de acordo com a prevalência e severidade de casos.
Apesar do homem possuir uma extensa microbiota respiratória e de, nos últimos anos, ter havido uma ampla disseminação de agentes potencialmente patogênicos e ocorrência de epidemias virais, o Streptococcus pneumoniae continua sendo a bactéria de maior prevalência de PAC no mundo.
A transmissão do pneumococo ocorre por meio do contato direto pessoa a pessoa, através de gotículas de saliva ou secreções, e em ambientes fechados ou com aglomeração de pessoas, que facilitam a disseminação da bactéria.3,5 O pneumococo possui uma cápsula polissacarídica que é a determinante do seu grau de patogenicidade. Ela também é a base para a classificação da bactéria em sorotipos, sendo o principal alvo de todas as vacinas atuais e em desenvolvimento.
Atualmente, existem mais de 100 sorotipos identificados, e, apesar da grande variedade, apenas um grupo restrito de sorotipos é responsável pela maioria dos casos de doença invasiva. E são estes os sorotipos escolhidos para compor a vacina.
Colonização Nasofaríngea
S. pneumoniae tem uma relação complexa com seu hospedeiro humano obrigatório. Por um lado, os pneumococos estão altamente adaptados ao ser humano, sendo seu principal reservatório a superfície da mucosa das vias aéreas superiores (região nasofaríngea), de onde ele pode ser transmitido para outras pessoas.
Por outro lado, o pneumococo pode causar doenças graves quando os fatores bacterianos e os fatores do hospedeiro lhes permitem invadir essa mucosa e chegar a locais como o ouvido médio e pulmões, e locais essencialmente estéreis como corrente sanguínea e meninges.
A transmissão, colonização e invasão do S. pneumoniae dependem da capacidade que ele tem de escapar da resposta inflamatória ou de se aproveitar da situação imunológica do hospedeiro.
Essa colonização bacteriana do trato respiratório superior geralmente é assintomática e representa o primeiro passo do estabelecimento da PAC no hospedeiro. Portanto, a coleta de secreções da nasofaringe tem sido amplamente utilizada para entender a circulação de bactérias respiratórias.
O sorotipo 19A, em especial, se destaca pelo seu elevado potencial em colonizar a mucosa nasofaríngea e causar DPIs. Comumente associado a altas taxas de resistência a antimicrobianos, em parte devido ao surgimento de novos tipos clonais de 19A, este foi o primeiro sorotipo de pneumococo relatado como altamente resistente à penicilina e a múltiplas classes de antibióticos.
Manifestações da Doença Pneumocócica
As doenças pneumocócicas variam entre DPIs, que podem ser mais graves, como meningite, bacteremia/sepse e pneumonia bacterêmica, até casos menos graves, porém frequentes, como pneumonia não invasiva, sinusite e otite média.12 A figura abaixo mostra essa distribuição das doenças pneumocócicas de acordo com a prevalência e severidade de casos.
Na figura, observa-se também o número de cepas pneumocócicas invasivas registradas no Brasil no ano de 2019 em crianças menores de 5 anos de idade, de acordo com dados epidemiológicos do Sistema de Informação da vigilância das pneumonias e meningites bacterianas do Instituto Adolfo Lutz (IAL).
Fatores de Risco para Doença Pneumocócica
S. pneumoniae coloniza a mucosa do trato respiratório superior logo após o nascimento, atingindo o pico nos dois primeiros anos de vida. A colonização nasofaríngea é uma condição prévia importante para o desenvolvimento da DPI e para a disseminação na comunidade.
As crianças menores de 5 anos, em especial as menores de 2 anos, representam a principal faixa etária de risco devido à imaturidade do sistema imunológico.15 Os adultos com mais de 60 anos, no outro extremo da faixa etária, também configuram um importante grupo de risco devido à imunossenescência.
Além disso, muitas doenças e condições de vida que comprometem o sistema de defesa ao pneumococo constituem fator de risco para a doença, como: uso de drogas e cigarro, infecção pelo HIV, doença oncológica, transplante de medula óssea e de órgãos sólidos, asplenia anatômica ou funcional, especialmente hemoglobinopatias como anemia falciforme, imunodeficiências congênitas, implante coclear, fístula liquórica, doenças crônicas como nefropatias, cardiopatias, hepatopatias, neuropatias, pneumopatias (incluindo fibrose cística e asma), trissomias, diabetes mellitus e doenças de depósito.
Epidemiologia da doença pneumocócica Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), das 5,8 milhões de mortes estimadas entre crianças com menos de 5 anos de idade em todo o mundo em 2015, acredita-se que 318 mil (intervalo de confiança: 207.000 a 395.000) foram causadas por infecções pneumocócicas.
Na América Latina e Caribe, de acordo com a OMS, para pneumonia pneumocócica em menores de 5 anos, tem-se:
Entre adultos a partir dos 50 anos, principalmente aqueles acima dos 60 anos, a pneumonia pneumocócica também é uma das principais causas de internação e morte.
Além disso, o pneumococo é responsável por até 36% das pneumonias adquiridas na comunidade em adultos.
Diferentemente do que acontece em crianças, meningite e sepse por pneumococo não são tão comuns entre adultos, mas têm letalidade de 20% ou mais.
O Núcleo de Meningites, Pneumonias e Infecções Pneumocócicas (NMPI) que fica no Centro de Bacteriologia do Instituto Adolfo Lutz (IAL), é o Laboratório de Referência Nacional para Meningites Bacterianas e para as Doenças Pneumocócicas Invasivas pelo Ministério da Saúde.
Essa vigilância é fundamental para avaliar o impacto das vacinas dos principais agentes.17,20 Esse núcleo abriga a Rede de Vigilância de Agentes Responsáveis por Pneumonia e Meningite Bacteriana (SIREVA), que foi criado pela Organização Pan-americana da Saúde (OPAS) e que, desde o ano 2000 traz
Epidemiologia da doença pneumocócica informações epidemiológicas sobre S. pneumonia, N. meningitidis e H. influenzae. Sua última edição foi em 2016
Anualmente, o IAL publica em seu site o compilado dessas informações referentes aos dados do Brasil e mantém-se de forma independente até hoje. Baseado nesses dados, observou-se, nos últimos anos, uma tendência de aumento no número de isolados de doença invasiva por S. pneumoniae, tanto em crianças até cinco anos quanto na população total.13,20 A análise de DPIs realizada pelo SIREVA, mostrou a seguinte distribuição de cepas invasivas por diagnóstico e grupo etário em 2019, no Brasil:
Em crianças menores de 5 anos, os sorotipos adicionados na VPC13 foram responsáveis por 53% dos casos, sendo 45% causados pelo 19A.
• Em 2006 e 2007: o sorotipo 6C não foi analisado.
• Em 2008 e 2009, os casos 6A e 6C foram analisados em conjunto.
• Em 2010 a VPC10 foi introduzida no PNI para crianças < 5 anos, em um esquema 3+1 com alta taxa de cobertura.
Em 2016 o PNI mudou para um esquema 2+1.
Importância de vacinar
As vacinas pneumocócicas conjugadas (VPCs) são altamente eficazes contra S. pneumoniae, seja em relação à prevenção de doença invasiva ou à proteção contra uma nova colonização nasofaríngea para os sorotipos cobertos pela vacina.
Desde o início dos programas de vacinação, foi observada uma diminuição na taxa geral de pneumonia pneumocócica e doenças associadas, principalmente em populações de maior risco.
No entanto, dados epidemiológicos locais e no mundo mostram que a carga de doença remanescente, principalmente em crianças, ainda é alta. Em 2015, o pneumococo ainda foi responsável por 11% de todas as mortes em crianças menores de 5 anos no mundo.
E, como mostrado anteriormente, dados de vigilância do Brasil de 2019 mostram que um dos principais sorotipos causadores de doenças atualmente tanto em adultos como em crianças é o 19A.
Vacinas pneumocócicas
A vacina pneumocócica polissacarídica 23 valente (VPP23) está disponível nos CRIEs para pacientes especiais desde a década de 90. Apesar de ter a vantagem de proteger contra 23 sorotipos, esta vacina não consegue induzir uma resposta T-dependente, consequentemente produz anticorpos de baixa qualidade, baixa avidez, curta duração e não forma memória imunológica.
Além disso, elas não podem ser feitas em crianças menores de 2 anos pois não tem resposta.23 Já as vacinas pneumocócicas conjugadas, usam a mesma tecnologia das polissacarídicas e acrescentam uma ligação a um carreador proteico.
Dessa forma, conseguem fazer estímulo T-dependente, e assim, produzem anticorpos com melhor qualidade, longa duração e com formação de memória imunológica. Além disso, ao contrário das vacinas polissacarídicas, elas conseguem eliminar as bactérias da nasofaringe dos pacientes assintomáticos, contribuindo para diminuição da disseminação da bactéria.
Outro ponto a favor é que as 9 Importância de vacinar / Vacinas pneumocócicas / VPC13 vacinas conjugadas podem ser feitas também para crianças menores de 2 anos.
A introdução de vacinas pneumocócicas conjugadas demonstrou reduzir e sustentar taxas mais baixas de DPIs associadas aos sorotipos incluídos nestas vacinas.
No Brasil, duas vacinas conjugadas estão disponíveis: 10 valente (VPC10) e 13 valente (VPC13).24 A VPC10 está disponibilizada no Programa Nacional de Imunizações, para crianças. O aumento da cobertura vacinal com VPC13, disponível nas clínicas privadas, que contém os dez sorotipos presentes da VCP10 e inclui mais três sorotipos (3, 6A, 19A), pode ajudar a reduzir a frequência dos principais sorotipos atualmente associados a doenças pneumocócicas invasivas no Brasil, como o 19A.
Vacina Pneumocócica Polissacarídica 13 - Valente (VPC13)
A VPC13 é uma vacina inativada, composta de 13 sorotipos de S. pneumoniae (pneumococo) conjugados com a proteína CRM197. Os sorotipos são os mesmos dez contidos na VPC10 – 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F –, mais três sorotipos que atualmente estão entre os mais prevalentes, como já discutido: 3, 6A e 19A.
Contém também fosfato de alumínio com adjuvante, cloreto de sódio, ácido succínico, polissorbato 80 e água para injeção. É apresentada na forma de suspensão injetável.
Imunogenicidade – Indução da resposta imune
Diversos estudos mostram que a VPC13 tem alta imunogenicidade em todas faixas etárias, podendo ser utilizada em crianças a partir de seis semanas de vida (faixa etária em que a morbimortalidade da doença pneumocócica é muito elevada). É uma vacina indutora de memória imunológica e que estimula resposta de reforço após reexposição (resposta anamnéstica).
Esquema posológico recomendado
O número de doses varia conforme a idade na primeira dose para lactentes e crianças nunca vacinadas com VPC13.
Recomendações das Sociedades Brasileiras
Os dados de vigilância epidemiológica do nosso país na atualidade mostram que mesmo com o uso da VPC10 no Programa Nacional de Imunizações, tem havido aumento no número de casos de doença pneumocócica invasiva pelo sorotipo 19A, sendo que a maior parte das cepas está relacionada a resistência antimicrobiana. Assim, não se pode confirmar que a VPC10, por ter o sorotipo 19F confere proteção cruzada ao sorotipo 19A.
Sendo assim, a Sociedade Brasileira de Imunização (SBIm) e a Sociedade Brasileira de Pediatria recomendam, sempre que possível, o uso
Imunogenicidade / Esquema posológico / Recomendações / Disponibilidade preferencial da VPC13 a partir dos 2 meses de idade, com o intuito de ampliar a proteção para os três sorotipos adicionais em relação à VPC10.
No entanto, quando isso não for possível, crianças menores de 6 anos com esquema completo ou incompleto de VPC10 podem se beneficiar de dose(s) adicional(is) de VPC13, respeitando-se a recomendação de bula para cada idade de início e o intervalo mínimo de dois meses da dose anterior da VPC10.
O PNI adotou, desde janeiro de 2016, o esquema de duas doses da VPC10 aos 2 e 4 meses de vida, com reforço aos 12 meses. A SBIm mantém a recomendação de três doses quando utilizada a VPC13: aos 2, 4 e 6 meses de vida com reforço entre 12 e 15 meses.
Pacientes especiais
Não há evidência de que a vacina cause mais efeitos colaterais ou interfira no curso do tratamento ou da doença em pacientes imunocomprometidos.
O paciente imunocomprometido pode apresentar taxa de soroconversão vacinal menor que o imunocompetente, por isso é muito importante escolher o melhor momento para vacinação e alguns casos necessitam de esquemas vacinais especiais.
O alto risco de infecção pneumocócica em pacientes imunocomprometidos faz da vacinação com VPC13 uma estratégia importante de prevenção.
De acordo com a SBIm e o CRIE, são considerados pacientes especiais com indicação para receber vacina pneumocócica:
1. Pessoas vivendo com HIV;
2. Pacientes oncológicos;
3. Transplantados de órgãos sólidos;
4. Transplantados de células-tronco hematopoiéticas (TCTH);
5.Asplenia anatômica ou funcional e doenças relacionadas;
6. Fístula liquórica;
7. Implante de cóclea;
8. Imunodeficiências congênitas;
9.Nefropatias crônicas/hemodiálise/síndrome nefrótica;
10.Pneumopatias crônicas;
11.Asma persistente moderada ou grave;
12. Fibrose cística (mucoviscidose);
13.Cardiopatias crônicas;
14.Hepatopatias crônicas;
15.Doenças neurológicas crônicas incapacitantes;
16. Trissomias;
17.Diabetes mellitus;
18.Doenças de depósito.
Segurança – Principais eventos adversos
As manifestações pós-vacinais mais comuns incluem: rubor, edema, tumefação ou endurecimento do local de aplicação da vacina.
As manifestações sistêmicas mais comuns são: diminuição do apetite, irritabilidade, sonolência e febre. Essas manifestações são leves e transitórias, desaparecendo em curto período de tempo.
Em mais de 10% das crianças vacinadas ocorrem: diminuição do apetite, irritabilidade, sonolência ou sono inquieto, febre e reações no local da aplicação (dor, vermelhidão, inchaço ou endurecimento). Entre 1% e 10% dos vacinados relatam: diarreia, vômitos, erupção cutânea, febre acima de 39°C. Entre 0,1% e 1% são acometidos por choro persistente, convulsões, urticária, reação local intensa. Raramente (entre 0,01% e 0,1%) ocorre episódio hipotônico-hiporresponsivo (EHH) e anafilaxia.
Em adultos, mais de 10% apresentam: diminuição do apetite, dor de cabeça, diarreia, erupção cutânea, dor nas articulações, dor muscular, calafrios, cansaço e reações locais (endurecimento, inchaço, dor, limitação do movimento do braço). Em 1% a 10% ocorrem vômitos e febre. Entre 0,1% e 1% dos vacinados relata: náusea, alergia grave e gânglios no braço vacinado.
Todos os eventos adversos devem ser notificados à agência reguladora de saúde e também ao laboratório fabricante da vacina pelo SAC (número disponível na embalagem e na bula da vacina), desde os mais comuns 15 Coadministração / Segurança – Principais eventos adversos até as reações leves ou graves. Anafilaxia e manifestações alérgicas são eventos raros e podem ocorrer como reação a qualquer um dos componentes da vacina. Esses eventos devem ser sempre notificados.
